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差异化抗体药发现(一) CD47-SIRPα轴肿瘤免疫疗法-靶向SIRPα

2021.01.19

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前言


  2020年9月,天境生物和艾伯维共同宣布就天境自主研发的CD47单抗TJC4在全球的开发和商业化开展全球战略合作。截止目前,全球有数十家企业参与CD47相关靶点的研发,CD47一直被行业认为是继PD-1/PD-L1之后,肿瘤免疫领域的下一个重要靶点。


CD47-SIRPα轴肿瘤免疫疗法


      目前批准的免疫检查点抑制剂药物主要集中在调节T细胞的活性或者说是调节获得性免疫系统,而骨髓细胞表达的SIRPα与普遍存在的受体CD47的相互作用是先天免疫系统的重要免疫检查点。相对于获得性免疫,先天免疫系统有更加广泛的广谱抗肿瘤潜力。

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      目前,靶向CD47的临床药物研发推进较快,主要集中在抗CD47抗体,SIRPα 抗体,SIRPα-Fc融合蛋白等。


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全球Top10药企已经有多家下了重注。未来CD47抗体药物的研发将会吸引医药行业,资本市场极大关注。后来者如何突围而出?CD47-SIRPα轴的另一端靶向SIRPα将会是一个差异化的选择。


SIRPα抗原靶点特征


   CD47在肿瘤细胞和正常的组织中均有高丰度的表达,除了安全性风险外,靶向CD47的抗体/融合蛋白药物需要更高的治疗剂量以克服CD47引起的药物降解。与此相比,信号调节蛋白α,SIRPα(也称为SIRPα、CD172a或SHPS-1)只在有限的正常组织中表达,主要集中在单核细胞、大多数组织巨噬细胞亚群、粒细胞、淋巴组织中的树突细胞亚群以及一些骨髓祖细胞和神经元上。相对低剂量的抗SIRPα抗体就足以阻断肿瘤细胞的CD47-SIRPα信号通路,具有成本上的巨大优势。

   编码人SIRPα的基因是多态基因,并且在人群中有几种变体。最常见的蛋白质变体是SIRPα v1和v2 (登录号NP_542970(P78324)和CAA71403)。人SIRP的多态性导致表面暴露的氨基酸发生变化,但这不影响与CD47的结合。SIRPα v1和v2在不同的人种的占比见图1,在不同地区人群中SIRPα v1,SIRPαV2纯合子和SIRPα v1/ V2杂合子有显著性差异,如v1/v1纯合子类型在欧美,非洲和南亚人群中远远多于东亚人群。


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      由于SIRPα天然的多态性,有临床获益的SIRPα抑制剂类药物研发是极具挑战的。有基础研究发现,如果效应细胞是SIRPα v1/v2杂合体,ADCP作用中能够同时阻断SIRPα v1和SIRPα v2信号的抗体相对于只能抑制SIRPα v1或者SIRPα v2的抗体,其ADCP作用更强。靶向SIRPα,考虑其多态性,一个能够靶向多等位基因SIRPα蛋白将会更有选择。

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SIRPα靶向抗体发现策略

  

      2019年5月靶向CD47药物研发第一梯队的ALX Oncology公司在mAbs发表了一篇论文极具参考价值,论述了其公司关于SIRPα的深刻见解以及其SIRPα靶向抗体发现案例。 ALX Oncology靶向CD47进行药物研发处于第一梯队的同时也在进行靶向SIRPα药物的开发,凸显了CD47-SIRPα轴肿瘤免疫疗法极具潜力,也说明了靶向CD47可能存在的风险。靶向SIRPα进行两面下注,探索更优药物的可能性。为了得到一个能够同时结合SIRPα v1和SIRPα v2的抗体,采用人SIRPα v1和人SIRPα v2抗原交替免疫相对于人同源性较低的鸡,然后利用单细胞克隆技术用人SIRPα v1,人SIRPα v2,人SIRPγ和鼠SIRPα进行检测筛选,得到多样化和各个SIRPα亚型,种属亚型有结合的抗体,其免疫策略和抗体筛选策略如下图:


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差异化SIRPα靶向抗体发现


为了获得更优临床获益的CD47-SIRPα轴肿瘤免疫疗法药物,靶向SIRPα是一个极有潜力且差异化的选择,其抗体发现过程需要考虑到SIRPα的多态性。如果考虑到后续的临床前药效药代研究,一个即能结合人SIRPαV1,人SIRPαV2,也能够结合鼠SIRPα,猴SIRPα蛋白的抗体可能是一个更优的选择。多样化的交叉免疫和筛选策略将会是差异化SIRPα的关键。恺佧生物提供经活性验证的SIRPα抗体发现系列靶点抗原,Human SIRPαV1,Human SIRPαV2,Human SIRPαVX,Human SIRPγ等全系列靶点。


Human SIRPαV1、SIRPαV2和CD47的ELISA及Biacore结合数据:



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Human SIRPαV1 can bind CD47, with an affinity constant of 20.6nM as determined in SPR assay (Biacore T200)


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Human SIRPαV2 can bind CD47, with an affinity constant of 9.11nM as determined in SPR assay (Biacore T200)



KWAR23抗体和Human SIRPαV1、SIRPαV2,Human SIRPγ ELSIA数据:


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KWAR23抗体阻断Human SIRPαV1,V2和CD47结合ELISA


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产品信息

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文献参考:


1.     Ring N G , Herndler-Brandstetter D , Weiskopf K , et al. Anti-SIRPα antibody immunotherapy enhances neutrophil and macrophage antitumor activity[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017:201710877.

2.     Sim J , Sockolosky J T , Sangalang E , et al. Discovery of high affinity, pan-allelic, and pan-mammalian reactive antibodies against the myeloid checkpoint receptor SIRPα[J]. mAbs, 2019, 11(6):1-17.

3.     Liu J , Xavy S , Mihardja S , et al. Targeting macrophage checkpoint inhibitor SIRPa for anticancer therapy[J]. JCI Insight, 2020, 5(12).

4.     CN1064567490A

5.     CN1090716640A

6.     Weiskopf, Kipp. Cancer immunotherapy targeting the CD47/SIRPαaxis[J]. European Journal of Cancer, 2017, 76:100-109.



恺佧生物(Kactus Biosystems)是一家以研发为驱动的创新型蛋白抗体类国际化生物高科技公司,主要专注于免疫治疗和诊断市场。恺佧生物聚焦于全球创新药研发企业客户,提供基于结构设计的功能靶点蛋白特别是膜蛋白类CRO服务和目录产品。恺佧生物主要创始团队来自于世界一流的企业和研究机构并有多年生物医药行业经验的科学家和商业管理人士。

 

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