网站首页2023年的ISCT大会上，星汉德公布了其自体TCR-T细胞注射液SCG101在治疗HBsAg阳性肝癌的突破性临床数据，PR达到66%，第4个月病灶进一步缩小74.5%且另一处病灶完全消失。此次积极的临床结果表明靶向HBsAg的TCR-T疗法在临床上得到了验证，也是T细胞治疗在实体瘤上的一个里程碑。TCR疗法近年来异军突起，不断取得新的临床突破，已逐渐成为免疫治疗领域中的新势力。
图1：SCG101部分临床数据[1]
TCR疗法
TCR疗法主要是基于机体TCR与抗原的识别模式而开发的一种新型免疫疗法，药物形式包括T细胞过继疗法TCR-T和TCR蛋白药（TCR-scfv、TCR mimic抗体等）。其中，TCR-T原理是先筛选和验证可以识别抗原的TCR序列，并利用基因工程，把序列装载进患者的T细胞上，这样T细胞就获得了定向结合并杀伤表达抗原的肿瘤细胞的能力。这里的“抗原”指MHC（或HLA）与胞内抗原多肽形成的复合物，通过这种特殊的识别方式，TCR-T可以靶向更多的胞内抗原，在实体瘤上有更为显著的效果。
图2：TCR识别MHC多肽复合物[2]
高度的特异性和灵敏性是TCR-T的显著特征，尤其是对于低密度的抗原群也可引起强烈的T细胞反应，同时具有更低概率的细胞因子释放综合症。另外，与CAR相比，TCR的亲和力往往更低，解离可能更快，因此可以连续触发识别反应，利于扩大免疫信号。
图3：TCR-T治疗流程[3]
TCR-scfv和TCR mimic抗体等则代表了一类新的蛋白质工程技术，直接以TCR或类TCR为中心开发蛋白药物，无需进行基因工程和细胞过继，制备过程更加简单，为临床提供了更加简化的治疗方案，代表药为Tebentafusp（商品名Kimmtrak），是目前唯一上市的TCR药物，可同时识别GP100多肽- (HLA*02:01)复合物和CD3。
图4：类TCR结构[4]
TCR治疗进展
Tebentafusp已展现良好的市场劲头，2023年Q1总营收5509万美元，更重要的是显著延长了患者的生存期，成为HLA*02:01阳性转移性葡萄膜黑色素瘤患者开出最多的处方药。国内积极布局TCR治疗的公司有香雪精准、来恩生物、天科雅、星汉德、因诺免疫等，已涌现多款临床药物：
图5：部分处于临床的TCR疗法药物（国内）
其中香雪精准的TAEST16001是国内首款获得IND批件的TCR-T药物，也是目前进展较快的NY-ESO-1细胞靶向疗法，针对软组织肉瘤的治疗目前已进入临床2期。天科雅TC-E202则是靶向HPV16 E6，同时加载了PD-1表达元件，可消除免疫微环境的抑制。来恩生物LioCyx-M004采取mRNA电转方式表达TCR，通过几轮注射引发表位扩散效应，达到了不错的临床效果。
国外布局TCR的企业有Adaptimmune、Immunocore、MediGene、TCR2、Kite及RootPath等，并有多款在研临床产品，如Adaptimmune的ADP-A2M4、Medigene的MDG1011和Kite的KITE-439、KITE-718。另外Adaptimmune和TCR2已宣布完成战略合并，新公司将同时拥有SPEAR和TRuC两种技术平台，实现对胞内和胞外靶点的识别。
结语
TCR疗法给予了实体瘤免疫治疗更多的希望，具有非常广泛且明朗的应用前景。但也存在诸多挑战，如TCR-T中T细胞的获取和纯化、新的更安全的靶点、合适的HLA配型，因此TCR-T可能难以像CAR-T那样研发通用型药物，某种程度上限制了其可及性，然而这也引发了新的探索方向，如TC BioPharm和Gadeta的γδ T疗法、Syena的TCR-NK等，无论是靶点、技术抑或战略上的创新均能赋予TCR企业独有的特点。
恺佧生物深度布局了TCR疗法相关产品，可为客户量身定制TCR、TCR related drug以及MHC多肽复合物等表达服务，全力助力TCR疗法企业的药物开发进程。
以Tebentafusp为例，恺佧生物成功表达出Tebentafusp，不仅可与GP100 (HLA-A*02:01)复合物结合，还可同时结合CD3异源二聚体，展现出良好的双向结合活性：
此外，恺佧生物开发的MHC多肽复合物产品具有优异的生物学活性，可支持TCR疗法中的免疫或筛选等研究，以助客户获得正确的分子序列。
产品列表
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