网站首页2026年AACR年会现场，国内生物药企百奥赛图公布其CDCP1靶向ADC候选药物BCG046的完整研究数据。CDCP1 在肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种实体瘤中异常高表达，参与调控肿瘤增殖、侵袭转移及化疗耐药进程。 肿瘤细胞膜表面的CDCP1胞外区可被蛋白酶剪切，分为远膜ATF片段和锚定细胞膜的近膜CTF片段；ATF可能存在脱落的风险，游离ATF会中和靶向该区域的抗体，削弱药物靶向杀伤效果。BCG046完整结构由三部分构成：靶向CDCP1近膜CTF结构域的全人源抗体Ab.168、Val-Cit（vc）可裂解连接子、MMAE 微管抑制剂毒素。Ab.168经定向筛选仅特异性结合CTF，从机制层面规避了脱落的抗原造成的药效损耗。 体内药效数据显示，在非小细胞肺癌、结直肠癌PDX模型中，BCG046抗肿瘤活性优于或对标同类参比抗体-vcMMAE ADC，凭借差异化CTF表位布局，为CDCP1实体瘤靶向治疗开辟全新开发方向[1]。
BCG046 poster[1]
结构与功能
CDCP1
CUB结构域蛋白1（CUB Domain-Containing Protein 1，CDCP1），又称为CD318、gp140、SIMA135和Trask[2]，全长CDCP1（fl-CDCP1），是一种I型跨膜蛋白，分子量为135kD，其胞外段含3个CUB样结构域和14个N-糖基化位点，胞内含5个酪氨酸磷酸化位点。在正常组织中fl-CDCP1的表达受到限制[3]，但在多种恶性肿瘤中，如转移性三阴性乳腺癌（TNBC）、转移性HER2阳性乳腺癌、肺腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌等，其表达显著上调[4]。
fl-CDCP1结构示意图[4]
在肿瘤细胞中，肿瘤微环境中蛋白酶水平的升高使得fl-CDCP1被纤溶酶、基质蛋白酶和uPA等丝氨酸蛋白酶诱导裂解，生成切割型CDCP1（c-CDCP1），即一个约65kD的氨基末端片段（CDCP1-ATF）和一个约70kD的跨膜羧基末端片段（CDCP1-CTF)[5]，切割位点主要发生在R368和K369之间。切割后的CTF能够被SRC家族激酶识别并磷酸化，特别是734位的酪氨酸（Y734）。磷酸化的CTF能够招募PKCδ，进一步激活MAPK和PI3K/AKT等下游信号通路。切割后的CTF可以发生同源二聚化，也可以与β1整合素等其他膜蛋白形成异源二聚体，这种异源二聚体化不仅增强了信号传导，还能够整合细胞外基质（ECM）的信号，促进细胞的迁移和侵袭[4]。
而关于ATF被切割后是脱落还是保留在细胞膜上，尚存争议。有研究显示，ATF可以从多种前列腺癌细胞系表面脱落，且在结直肠癌患者的血清中被检测到[3]；另有研究表明，ATF被切割后仍保留在细胞表面，并与CTF紧密结合[6]。
基于CDCP1病理条件下可能存在的特殊结构形式，其抗体药物开发主要存在两种策略：一是靶向fl-CDCP1，直接破坏其表达或阻断其被切割；二是特异性靶向c-CDCP1暴露的新表位或切割后形成的CTF，以精准阻断其下游促癌信号传导。在免疫、筛选阶段，可采用fl-CDCP1、CTF、CTF&ATF或通过长linker连接的CTF&ATF等不同形式的抗原蛋白。
CDCP1的蛋白水解过程[4]
药物进展
CDCP1
IDP-001是InduPro开发的EGFR×CDCP1 双特异性ADC，识别表位分别为EGFR的domain III和CDCP1的远膜端[7] 。针对单EGFR ADC脱靶毒性、耐药缺陷，该药物依靠EGFR、CDCP1双抗原协同识别机制，仅对双阳性肿瘤细胞实现特异性内吞杀伤。在结直肠癌、非小细胞肺癌CDX细胞移植模型中， IDP-001展现出剂量依赖性抗肿瘤活性，小鼠体内半衰期约16小时，全剂量组耐受性良好，同等给药条件下抑瘤效果显著优于EGFR、CDCP1单靶点ADC； 在非小细胞肺癌PDX模型中，8例双阳性肿瘤模型给药后有6例实现肿瘤完全消退。临床前体内数据充分验证了IDP-001具备广谱强效的抗肿瘤潜力，目前该药物正开展I/II期临床试验。
IDP-001结构[8]
汇宇制药的HY0001a于2025年6月获批临床，是全球首个披露的针对CDCP1推向临床的项目，适应症是晚期实体瘤，是一款ADC药物。HY0001a能够将增殖的癌细胞阻滞在G2M期，在MDA-MB-231 CDX模型的肿瘤组织中显著诱导了凋亡通路[9]。
除了前文提及的BCG046，还有多款ADC药物处于临床前阶段。如The University of Queensland开发的ch10D7-MMAE靶向fl-CDCP1-ATF的aa30-aa358，阻断fl-CDCP1被切割，在胰腺癌、结直肠癌和卵巢癌的小鼠异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤效果[3]。
10D7抗体靶向fl-CDCP1[3]
单抗方面，UCSF开发的CL-03靶向c-CDCP1新表位，结合在ATF的C末端附近。CL03能特异性杀伤表达c-CDCP1的肿瘤细胞，而对健康细胞无毒性。
CL03单抗靶向c-CDCP1[6]
部分CDCP1靶向药物
恺佧生物供应高品质的CDCP1蛋白
CDCP1靶点的研究热度持续增加，是一个极具潜力的药物靶点。CDCP1在病理条件下的特殊结构形式，使得药物开发过程中选择合适的抗原蛋白显得尤为重要，恺佧生物基于对CDCP1结构的理解，经过精心的设计，开发出不同形式的CDCP1，包括flCDCP1、ATF&CTF复合物、ATF domain、CTF domain等，蛋白标签设计合理，不遮挡重要表位；且产品覆盖多个种属，适用于不同的应用场景，助力客户得到针对不同表位的抗体。
产品数据
Immobilized Human CDCP1 at 2μg/ml (100μl/Well). Dose response curve for Anti-CDCP1 Antibody, hFc Tag with the EC50 of 5.4ng/ml determined by ELISA. (QC Test)
Immobilized Human CDCP1 ATF&CTF (fused by polypeptide linker), His Tag at 1μg/ml (100μl/well) on the plate. Dose response curve for Anti-CDCP1 Antibody, hFc Tag with the EC50 of 4.2ng/ml determined by ELISA. (QC Test)
Immobilized Human CDCP1 ATF&CTF(co-transfected complex), His Tag at 2μg/ml (100μl/well) on the plate. Dose response curve for Anti-CDCP1 Antibody, hFc Tag with the EC50 of 17.1ng/ml determined by ELISA. (QC Test)
The purity of Human Human CDCP1 ATF&CTF (co-transfected complex) is greater than 90% . The molecular weight of this protein is around 80-101 kDa as determined by SEC-MALS, which is similar to that of CDCP1.
Immobilized Human CDCP1 ATF (30-368), His Tag at 2μg/ml (100μl/well) on the plate. Dose response curve for Anti-CDCP1 Antibody, hFc Tag with the EC50 of 4.6ng/ml determined by ELISA. (QC Test)
Human CDCP1 CTF, hFc Tag immobilized on CM5 Chip can bind Anti-CDCP1 CTF Antibody1 with an affinity constant of 59.11 nM as determined in SPR assay (Biacore T200).
Human CDCP1 CTF, hFc Tag immobilized on CM5 Chip can bind Anti-CDCP1 CTF Antibody2 with an affinity constant of 153.23 nM as determined in SPR assay (Biacore T200).
参考文献
[1]BCG046, a CDCP1 ADC that targets CTF, has demonstrated potent in vitro and in vivo efficacy
[2] Donahue, Katelyn L, and Marina Pasca di Magliano. “Cleaved CDCP1 marks the spot: a neoepitope for RAS-driven cancers.” The Journal of clinical investigation vol. 132,4 (2022): e157168. doi:10.1172/JCI157168
[3] Khan, Tashbib et al. “CUB Domain-Containing Protein 1 (CDCP1) is a rational target for the development of imaging tracers and antibody-drug conjugates for cancer detection and therapy.” Theranostics vol. 12,16 6915-6930. 3 Oct. 2022, doi:10.7150/thno.78171
[4] Khan, Tashbib et al. “The CDCP1 Signaling Hub: A Target for Cancer Detection and Therapeutic Intervention.” Cancer research vol. 81,9 (2021): 2259-2269. doi:10.1158/0008-5472.CAN-20-2978
[5]Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–674.
[6]Lim, Shion A et al. “Targeting a proteolytic neoepitope on CUB domain containing protein 1 (CDCP1) for RAS-driven cancers.” The Journal of clinical investigation vol. 132,4 (2022): e154604. doi:10.1172/JCI154604
[7]IDP-001 is a potent bispecific ADC with in vivo activity against mouse xenograft tumors models expressing EGFR and CDCP1
[8]Abstract 4256: HY0001a: A novel antibody-drug conjugate (ADC) targeting CUB domain containing protein 1 (CDCP1) | Cancer Research | American Association for Cancer Research
